Vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole à l'âge de 6 mois et hospitalisation pour infection avant l'âge de 12 mois : essai contrôlé randomisé

ObjectifTester les effets potentiels non spécifiques d'un vaccin supplémentaire précoce contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) à l'âge de 5 à 7 mois sur le risque d'hospitalisation liée à une infection avant l'âge de 12 mois.

ConceptionEssai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo.

ParamètreLe Danemark, un pays à revenu élevé avec une faible exposition au RMM.

Intervenants6540 nourrissons danois âgés de 5 à 7 mois.

InterventionsLes nourrissons ont été répartis au hasard 1: 1 pour une injection intramusculaire avec un vaccin ROR de titre standard (ROR VaxPro) ou un placebo (solvant uniquement).

Principaux critères de jugement Hospitalisations pour infection, définies comme tous les contacts hospitaliers de nourrissons référés depuis les soins primaires pour évaluation hospitalière et avec une infection diagnostiquée, analysée comme des événements récurrents, de la randomisation à l'âge de 12 mois. Dans les analyses secondaires, les implications de la censure pour la date de la diphtérie, du tétanos, de la coqueluche, de la poliomyélite, de l'Haemophilus influenzae de type B et de l'immunisation avec le vaccin conjugué contre le pneumocoque (DCaT-VPI-Hib+PCV), la modification de l'effet potentiel selon le sexe, la prématurité (<37 semaines) ' gestation), la saison et l'âge au moment de la randomisation ont été testés, et les critères de jugement secondaires des hospitalisations ≥ 12 heures et de l'utilisation d'antibiotiques ont été évalués.

Résultats 6536 nourrissons ont été inclus dans l'analyse en intention de traiter. 3264 nourrissons randomisés pour recevoir le vaccin RRO ont connu 786 hospitalisations pour infection avant l'âge de 12 mois, contre 762 pour les 3272 nourrissons randomisés pour recevoir le placebo. Dans l'analyse en intention de traiter, le taux d'hospitalisations pour infection ne différait pas entre les groupes vaccin ROR et placebo (risque relatif 1,03, intervalle de confiance à 95 % 0,91 à 1,18). Pour les nourrissons randomisés pour le vaccin ROR par rapport à ceux randomisés pour le placebo, le risque relatif d'hospitalisations pour infection d'une durée d'au moins 12 heures était de 1,25 (0,88 à 1,77) et pour les prescriptions d'antibiotiques était de 1,04 (0,88 à 1,23). Aucune modification significative de l'effet n'a été trouvée en fonction du sexe, de la prématurité, de l'âge à la randomisation ou de la saison. L'estimation n'a pas changé lors de la censure à la date à laquelle les nourrissons ont reçu DTaP-IPV-Hib+PCV après randomisation (1,02, 0,90 à 1,16).

ConclusionLes résultats de cet essai mené au Danemark, un pays à revenu élevé, n'étayent pas l'hypothèse selon laquelle le vaccin ROR vivant atténué administré précocement aux nourrissons âgés de 5 à 7 mois diminue le taux d'hospitalisations pour infection non ciblée avant l'âge de 12 mois.

Inscription à l'essaiRegistre des essais cliniques de l'UE EudraCT 2016-001901-18 et ClinicalTrials.gov NCT03780179.

Les vaccins sont conçus pour protéger contre les infections ciblées. L'effet spécifique des vaccins est d'une importance primordiale pour la prévention des maladies et la santé des enfants dans le monde entier.1 À la fin des années 1970, des études d'observation menées dans des pays à faible revenu ont signalé une diminution générale de la mortalité infantile chez les enfants vaccinés contre la rougeole qui a dépassé la diminution prévue des décès liés à la rougeole .234 Plus tard, des études randomisées ont rapporté une augmentation de la mortalité non liée à la rougeole chez les enfants qui avaient reçu un vaccin antirougeoleux à titre élevé.56 Depuis lors, l'hypothèse d'effets non spécifiques ou hétérologues des vaccins a été poursuivie. Pour les vaccins vivants atténués tels que ceux contenant le virus de la rougeole, l'hypothèse actuelle stipule qu'en plus de générer une protection spécifique contre les agents pathogènes ciblés, la vaccination entraîne également des effets bénéfiques généraux sur la santé tels qu'une diminution du risque de morbidité et de mortalité. En revanche, il a été suggéré que les vaccins inactivés, tels que le vaccin combiné contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche, auraient des effets néfastes.789 Dans les deux cas, les effets les plus importants ont été suggérés chez les filles.101112

Cependant, sur la base de notre examen systématique et de notre méta-analyse de 22 essais contrôlés randomisés testant les effets non spécifiques potentiels des vaccins contre la rougeole,561012131415161718192021222324252627282930, aucun effet bénéfique de ce type n'a été identifié pour la mortalité ou la morbidité globale non liée à la rougeole. Une revue systématique et une méta-analyse publiées en 2016 sont arrivées à la même conclusion.8

Les résultats d'études observationnelles menées dans des pays à revenu élevé suggèrent une association entre les vaccins contre la rougeole et la réduction de la mortalité et de la morbidité.31 Étant donné que la mortalité infantile au Danemark est faible, le résultat de la mortalité nécessiterait un nombre important et donc peu pratique de participants à l'essai. Cependant, la forte prévalence de maladies infectieuses chez les nourrissons et les jeunes enfants en fait un résultat d'essai pertinent et réalisable. Par conséquent, nous avons testé l'hypothèse des effets non spécifiques du vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) sur l'hospitalisation des nourrissons pour infection, c'est-à-dire tous les contacts hospitaliers des nourrissons référés par les soins primaires pour une évaluation hospitalière et avec une infection diagnostiquée. , dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo.

Nous avons réalisé un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (l'essai danois ROR) chez des nourrissons en bonne santé âgés de 5 à 7 mois au Danemark recrutés entre avril 2019 et octobre 2021. Le protocole de l'essai est disponible ailleurs.3233 Au Danemark, le vaccin contre la rougeole est systématiquement administré en association avec les oreillons et la rubéole à l'âge de 15 mois et de 4 ans.34 Les nourrissons recrutés ont été répartis au hasard 1:1 soit pour une vaccination intramusculaire avec le vaccin vivant atténué ROR VaxPro contenant le virus de la rougeole (souche Edmonston, titre standard), le virus des oreillons ( souche Jeryl Lynn) et le virus de la rubéole (souche Wistar RA 27/3)35 ou à la vaccination intramusculaire avec placebo (solvant uniquement) à l'âge de 5 à 7 mois. Indépendamment du statut de randomisation, les soignants de tous les nourrissons ont été encouragés à suivre le programme de vaccination systématique des enfants avec des vaccins ROR programmés à 15 mois et 4 ans. La randomisation a été effectuée dans le système de données de recherche en ligne REDCap36 en blocs 2:4:6 stratifiés par site (Rigshospitalet ou hôpital Herlev), sexe (garçon ou fille) et prématurité, définie comme un âge gestationnel <37 semaines. L'attribution et l'intervention ont eu lieu le même jour. Le personnel de l'étude s'est occupé de la randomisation et de la préparation des seringues et a masqué les seringues avec du ruban adhésif de couleur pour les parents et pour le personnel qui a administré les injections. Immédiatement après l'attribution, la randomisation a été réalisée en aveugle dans le formulaire de rapport de cas électronique jusqu'à la levée de l'aveugle après la dernière randomisation, la collecte complète des données et la validation des données. Les familles participantes sont restées aveugles jusqu'à ce que l'enfant ait atteint au moins 12 mois.

Les caractéristiques de base ont été recueillies au moyen de questionnaires en ligne remplis par les soignants et des registres nationaux de santé danois.

Nous avons choisi le résultat des hospitalisations liées à une infection pour tester un effet non spécifique potentiel du vaccin ROR contre une infection non ciblée. Le système de santé danois comprend des secteurs de soins primaires (médecins de famille) et secondaires (hôpitaux). Aucun patient pédiatrique n'entre dans les hôpitaux sans recommandation de professionnels de la santé. Tous les enfants sont évalués en soins primaires pendant les heures de pratique ou par des professionnels de la santé dans des services de soins d'urgence en dehors des heures d'ouverture. Nous n'avons inclus les nourrissons dans l'analyse que si leur infection était suffisamment grave pour qu'un professionnel de la santé, après un contact téléphonique ou une visite à la clinique, puisse les référer à l'hôpital pour une observation ou un traitement plus approfondi. Aucun des nourrissons observés à l'hôpital n'a donc été référé ou amené directement par les soignants.

Le critère de jugement principal de notre étude était les hospitalisations pour infection. Nous avons défini la période de suivi comme allant de la date de randomisation à l'âge de 12 mois, lorsque le troisième vaccin conjugué contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la poliomyélite, l'Haemophilus influenzae de type B et le pneumocoque (DCaT-VPI-Hib+PCV) est programmé dans le programme danois de vaccination des enfants.34 Aucun autre vaccin n'a été systématiquement programmé pendant la période de suivi. Nous avons mesuré les hospitalisations pour infection en tant qu'événements récurrents au cours du suivi. Pour refléter au mieux une situation clinique pragmatique,37 nous avons obtenu des données prospectives sur les hospitalisations pour infection à partir du registre national danois des patients,38 qui, indépendamment de l'essai et du personnel de l'essai, enregistre systématiquement des informations individuelles sur les dates d'admission, de sortie et les codes de diagnostic ( CIM-10, classification internationale des maladies, 10e révision).39 Les hospitalisations étaient incluses si un code ICD-10 pour une infection, à l'exclusion de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole, était enregistré comme diagnostic principal ou secondaire. Le tableau supplémentaire S1 montre les codes CIM-10 utilisés pour définir l'hospitalisation pour infection. Une nouvelle version du registre national danois des patients a été introduite après que nous ayons planifié l'essai. Dans la version précédente, les admissions à l'hôpital étaient identifiées à l'aide d'un code spécifique, mais dans la nouvelle version, les admissions étaient identifiées à l'aide de la durée du contact avec l'hôpital.40 hospitalisations pour infection. Sur la base des directives fournies par l'Autorité danoise des données sur la santé, si l'intervalle entre la sortie et la réhospitalisation était supérieur à quatre heures, nous les avons définis comme deux événements distincts.40

Les estimations de la taille de l'échantillon pour le résultat principal des hospitalisations étaient basées sur un niveau de signification de 5 % et une puissance de 80 %. Sur la base de nos observations d'un précédent essai de vaccin chez des nourrissons danois, nous nous attendions à ce que le taux d'événements soit de 10 %. . L'essai n'était pas alimenté pour les analyses de sous-groupes.

Pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels connus424344454647484950 et pour augmenter la puissance, nous avons effectué une analyse ajustée pour toutes les caractéristiques de base. Nous n'avons pas inclus le statut vaccinal contre la rougeole des mères (infection de type sauvage, vaccin contre la rougeole ou non vaccinée) car le groupe non vacciné était trop petit.

L'analyse principale des hospitalisations pour infection était basée sur le principe de l'intention de traiter dans lequel les hospitalisations récurrentes pour infection étaient analysées au moment de la randomisation. Nous avons également effectué une analyse par protocole dans laquelle les nourrissons étaient exclus si l'intervention attribuée n'avait pas été respectée, et l'échelle de temps était définie comme le temps écoulé depuis l'intervention pour les deux groupes. Des modèles de risque proportionnel de Cox ont été utilisés pour estimer les rapports de risque entre les groupes. La dépendance entre les événements récurrents a été gérée à l'aide d'erreurs standard robustes pour les rapports de risque estimés, obtenus en utilisant un estimateur en sandwich groupé en supposant que les événements ne sont indépendants qu'entre les individus mais pas au sein de ceux-ci. Nous avons censuré les nourrissons au premier des événements suivants : migration, âge de 12 mois ou décès (aucun décès n'est survenu). Conformément à la procédure de randomisation, toutes les analyses ont été stratifiées par site (Rigshospitalet ou Herlev Hospital), sexe (garçon ou fille) et prématurité (<37 semaines). Les résultats ont été présentés sous forme de rapports de risque avec des intervalles de confiance à 95 %, et le nombre moyen d'événements au fil du temps a été présenté graphiquement à l'aide de la méthode de Nelson-Aalen. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide de Stata/MP version 17.0.

Pour tester si le vaccin ROR affecterait le taux d'hospitalisations pour des infections plus graves, nous avons défini le résultat secondaire comme des hospitalisations d'une durée d'au moins 12 heures. Nous avons également effectué une analyse où seules les hospitalisations récurrentes au moins sept jours après la dernière sortie comptaient comme un nouvel événement.

Une analyse secondaire supplémentaire a été réalisée avec le résultat des prescriptions remplies d'antibiotiques systémiques (y compris les antiviraux) entre la randomisation et l'âge de 12 mois. Les codes anatomiques thérapeutiques chimiques utilisés pour définir ce résultat ont été obtenus auprès du registre danois des ventes de produits pharmaceutiques. Le tableau supplémentaire S1 montre une liste des codes inclus. Nous avons également effectué une analyse dans laquelle le résultat a été défini comme le temps jusqu'au premier événement au lieu d'événements récurrents. Dans cette analyse, un enfant n'a fourni qu'un seul enregistrement pour l'heure de l'événement ou l'heure de la censure.

Au Danemark, les trois premières doses de DCaT-VPI-Hib+PCV sont programmées à l'âge de 3, 5 et 12 mois, c'est-à-dire que les deux premières doses ont été administrées avant la randomisation et la troisième dose à la fin du suivi . Pour tenir compte d'un effet possible de la diphtérie, du tétanos et de la coqueluche en tant que dernier vaccin administré,9 nous avons effectué une analyse où les nourrissons ont été censurés à la date de vaccination avec DTaP-IPV-Hib+PCV après randomisation. Nous avons également testé l'inclusion de jumeaux en tant que clusters.

Nous avons effectué une analyse en ajustant l'analyse principale en intention de traiter des hospitalisations pour infection pour toutes les caractéristiques de base, à l'exception du statut vaccinal de la mère. Des études randomisées antérieures ont suggéré des effets non spécifiques plus forts du vaccin contre la rougeole chez les filles et pendant la saison sèche dans les climats tropicaux. Nous avons donc testé la modification potentielle des effets selon le sexe et la saison lors de la randomisation. De plus, nous avons testé la modification de l'effet par la prématurité et l'âge au moment de la randomisation (≤6 mois).5152 Enfin, comme l'étude a été menée pendant la pandémie de covid-19, nous avons effectué une analyse d'interaction pour examiner l'influence potentielle de cet événement, en divisant l'étude durée en trois périodes : première randomisation au premier confinement (15 avril 2019-10 mars 2020), confinement total et partiel (11 mars 2020-21 mai 2021), et post-confinement, défini comme la réouverture de la société jusqu'à la fin de la période d'études (21 mai 2021-15 mai 2022).

Les soignants des nourrissons participants ont été invités à donner leur avis sur la façon dont ils ont vécu les appels téléphoniques et les visites au cours de l'étude, afin d'optimiser leur sentiment d'inclusion et de sécurité en tant que familles participantes et de s'assurer que nous obtenons la taille d'échantillon requise. De plus, pour mieux comprendre le point de vue du public sur l'administration précoce d'un vaccin ROR, y compris celui des parents ou des soignants des nourrissons participants, nous avons invité un sous-groupe de soignants, de visiteurs médicaux, d'infirmières et de médecins généralistes à participer à une enquête qualitative étude.53

Entre mars 2019 et août 2021, nous avons invité 53 390 mères de nourrissons âgés de 3 mois nés dans la région de la capitale du Danemark à participer à l'étude. Au total, 10 470 familles ont refusé de participer, 35 943 n'ont pas répondu à l'invitation ou n'ont pas pu être contactées par téléphone, 118 ne répondaient pas aux critères d'inclusion et 319 ont été exclues pour d'autres raisons, principalement en raison de l'annulation de la visite d'inclusion par les parents. . Sur les deux sites de l'étude, Rigshospitalet et Herlev Hospital, 6 540 nourrissons ont été randomisés : 3 266 ont reçu le vaccin ROR et 3 274 le placebo. Trois nourrissons randomisés pour recevoir le vaccin RRO n'ont pas reçu l'intervention : la famille d'un nourrisson s'est retirée de l'étude avant la vaccination et deux nourrissons ont reçu un placebo en raison d'une erreur de procédure. Deux nourrissons randomisés dans le groupe placebo ont reçu le vaccin RRO en raison d'une erreur de procédure. Ces cinq nourrissons ont été exclus de l'analyse per protocole. Tous les nourrissons ont été suivis dans les registres de santé danois. Quatre nourrissons (deux de chaque groupe d'intervention l'étaient), cependant, ont été exclus de toutes les analyses parce que les parents ont retiré leur consentement après l'intervention, laissant 6536 nourrissons pour l'analyse primaire en intention de traiter des hospitalisations pour infection et 6531 pour l'analyse per protocole ( Fig. 1).

Flux de participants tout au long de l'essai. La collecte de données s'est faite par invitations, entretiens téléphoniques, examens cliniques et registres de santé. Voir le tableau supplémentaire S4 pour les caractéristiques de base par participation ou non-participation. * Principalement en raison des visites annulées pour l'inclusion

Les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les deux groupes d'intervention (tableau 1). L'âge moyen des nourrissons lors de la randomisation était de 187 jours pour les deux groupes.

Caractéristiques de base des nourrissons randomisés pour recevoir le vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) ou un placebo à l'âge de 5 à 7 mois, Danemark. Les valeurs sont des nombres (pourcentage) sauf indication contraire

Avant l'âge de 12 mois, 6536 nourrissons inclus dans l'analyse primaire en intention de traiter avaient connu un total de 1548 événements (moyenne de 0,24 événement par nourrisson). Dans l'ensemble, 786 hospitalisations pour infection sont survenues chez 3 264 nourrissons du groupe vaccin RRO, contre 762 chez 3 272 nourrissons du groupe placebo (moyenne de 0,24 et 0,23 événements par nourrisson, respectivement). La figure 2 montre le nombre moyen d'événements au fil du temps pour l'analyse en intention de traiter (voir la figure supplémentaire S1 pour les résultats de l'analyse per protocole). Le taux d'hospitalisations ne différait pas entre le groupe vaccin ROR et le groupe placebo dans l'analyse en intention de traiter (risque relatif 1,03, intervalle de confiance à 95 % 0,91 à 1,18), et les résultats de l'analyse per protocole étaient presque identiques (1,03, 0,91 à 1,17 ; tableau 2).

Analyse en intention de traiter montrant le nombre moyen d'hospitalisations pour infection selon l'attribution en fonction du temps écoulé depuis l'assignation aléatoire parmi 6536 nourrissons danois assignés au hasard au vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) à l'âge de 5 à 7 mois ou à un placebo ( méthode de Nelson-Aalen)

Effet de la vaccination contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) sur le nombre d'hospitalisations liées à une infection chez les enfants randomisés pour recevoir le vaccin ROR ou un placebo à l'âge de 5 à 7 mois, Danemark. Les valeurs sont le nombre d'admissions (nombre d'enfants en analyse) sauf indication contraire

Les résultats pour les hospitalisations liées à une infection n'ont pas changé après ajustement pour les caractéristiques de base dans l'analyse principale en intention de traiter : 1,04 (0,91 à 1,18) (tableau 3). Les nourrissons hospitalisés pendant au moins 12 heures ont subi un total de 165 événements (moyenne de 0,03 événement par nourrisson). Les nourrissons du groupe vaccin ROR ont présenté 92 événements contre 73 dans le groupe placebo (moyenne de 0,03 et 0,02 événements par nourrisson, respectivement), ce qui a donné un rapport de risque brut de 1,25 (0,88 à 1,77) et un rapport de risque ajusté de 1,24 (0,87 à 1.76). Lorsque le délai entre la sortie et la réhospitalisation pour toutes les hospitalisations était fixé à au moins sept jours, le risque était de 1,02 (0,91 à 1,15). Lorsque le résultat de toutes les hospitalisations pour infection a été remplacé par le délai jusqu'à la première hospitalisation pour infection, le rapport de risque était de 1,01 (0,90 à 1,13). Dans l'ensemble, 499 ordonnances exécutées pour un antibiotique systémique ont été enregistrées dans le groupe du vaccin RRO contre 481 dans le groupe placebo (risque relatif 1,04, 0,88 à 1,23).

Analyses de sensibilité et tests de modification des effets sur les hospitalisations liées à une infection chez les nourrissons randomisés pour recevoir le vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) ou un placebo à l'âge de 5 à 7 mois, Danemark. Les valeurs sont le nombre d'admissions (nombre d'enfants en analyse)

Aucune modification d'effet n'a été observée en fonction de la prématurité, de l'âge à la randomisation, de la saison, ni du sexe : le hazard ratio pour les garçons du groupe vaccin RRO versus groupe placebo était de 1,02 (0,86 à 1,22) et pour les filles de 1,05 (0,87 à 1,26) ( Tableau 3). L'inclusion dans l'analyse des jumeaux en tant que grappes n'a eu aucun effet sur les estimations, pas plus que la censure pour DTaP-IPV-Hib+PCV (tableau 3).

Nous avons observé en moyenne 0,20 événement par nourrisson dans le groupe vaccin ROR et 0,17 dans le groupe placebo pendant le confinement covid-19 contre respectivement 0,20 événement et 0,23 avant confinement et respectivement 0,47 et 0,42 après confinement (tableau 3 et figure supplémentaire S2). Le test de modification des effets n'a montré aucune différence statistique entre le groupe vaccin ROR et le groupe placebo pour aucune des trois périodes de confinement du covid-19 (tableau 3).

Dans cet essai contrôlé randomisé pragmatique dans le milieu à revenu élevé du Danemark, un vaccin ROR vivant atténué administré à des nourrissons âgés de 5 à 7 mois n'a pas réduit le taux d'hospitalisations pour infection non ciblée avant l'âge de 12 mois.

L'un des points forts de cet essai était la conception contrôlée randomisée avec une puissance adéquate. Tous les participants à l'étude ont été suivis dans le registre national danois des patients, garantissant un suivi complet. La collecte des données sur les résultats était également indépendante du personnel de l'essai, ce qui diminuait le risque de biais.

Parce que les nourrissons devaient être inclus à un âge particulier, nous avons donné la priorité aux familles qui ont répondu à la lettre d'invitation, ce qui a donné un taux d'inclusion de 12 %. La compréhension du danois était un critère d'inclusion, donc plus de familles d'origine danoise ont été incluses par rapport aux non-participants. Cela ne devrait pas affecter la validité des résultats de l'essai.54

Plusieurs analyses secondaires ont été effectuées sans correction pour les comparaisons multiples. De tels résultats doivent être interprétés avec prudence.

La plupart des essais sur les effets non spécifiques des vaccins contenant le virus de la rougeole dans les pays à faible revenu ont utilisé la mortalité comme résultat principal, et beaucoup d'entre eux avec un vaccin antirougeoleux à titre élevé comme comparateur. Comme les vaccins antirougeoleux à titre élevé ont été exclus des programmes de vaccination en 1992 en raison de préoccupations concernant des effets nocifs non spécifiques,55 la comparaison avec ces études est peu pertinente. Nous avons identifié six études issues d'essais testant les effets non spécifiques des vaccins antirougeoleux à titre standard sur la mortalité, qui n'ont rapporté aucun effet non spécifique significatif sur la mortalité globale non liée à la rougeole.122023242728 procès. Cependant, même dans les milieux à revenu élevé, les infections virales et bactériennes ont des implications personnelles et financières pour les familles et la société. L'hospitalisation pour infection est également un prédicteur plausible d'infections qui, en particulier dans les pays où les options de traitement ne sont pas optimales, pourraient entraîner la mort.

Nos conclusions corroborent les résultats globaux non significatifs de huit études menées dans des pays à faible revenu sur les effets potentiels non spécifiques des vaccins antirougeoleux à titre standard sur les hospitalisations non liées à la rougeole et les contacts ambulatoires.1011172223252728 L'une de ces études a rapporté des effets bénéfiques sur admissions dans une analyse de sous-groupe de filles (risque relatif 0,59, intervalle de confiance à 95 % 0,36 à 0,97)10. Aucun effet spécifique au sexe n'a cependant été observé dans le présent essai.

Des études observationnelles ont suggéré des effets bénéfiques non spécifiques des vaccins contenant le virus de la rougeole, mais on s'inquiète des limites de l'utilisation d'une conception non randomisée.31 Le risque inhérent de biais dans les études observationnelles, comme le biais des vaccinés sains, études inadaptées pour tirer une inférence causale. Notamment, les essais randomisés portant sur les résultats de la mortalité et de la morbidité globales entraînent systématiquement des effets bénéfiques non spécifiques non significatifs.101112171920212223242526272856

Un effet bénéfique non spécifique cliniquement pertinent de la stimulation du système immunitaire avec un vaccin contenant le virus de la rougeole, ici un vaccin RRO précoce, n'a pas été confirmé dans des essais menés dans des milieux à faible revenu ou à revenu élevé. Outre l'effet protecteur potentiel du vaccin ROR contre le ROR, sur la base de nos résultats, nous ne trouvons aucune justification à une mise en œuvre plus précoce de la vaccination ROR.

Cet essai contrôlé randomisé réalisé dans le milieu à revenu élevé du Danemark n'a pas étayé l'hypothèse selon laquelle l'administration du vaccin ROR vivant atténué à l'âge de 5 à 7 mois diminue le taux d'hospitalisations pour infection non ciblée avant l'âge de 12 mois.

Des études observationnelles suggèrent que les vaccins contenant le virus de la rougeole ont des effets bénéfiques non spécifiques sur la mortalité et la morbidité infantiles

Des études contrôlées randomisées suffisamment puissantes dans des pays à faible revenu ont testé l'hypothèse d'effets non spécifiques des vaccins contenant le virus de la rougeole, mais les résultats n'étaient pas clairs ou non significatifs

Cet essai contrôlé randomisé de bonne puissance ne soutient pas l'hypothèse d'un effet non spécifique de la vaccination RRO sur les hospitalisations liées à une infection chez les nourrissons dans un milieu à revenu élevé

La mise en œuvre précoce de la vaccination ROR doit être basée sur l'effet protecteur spécifique contre les maladies ciblées par le vaccin

Cet essai a été approuvé par le comité régional d'éthique de la recherche biomédicale et les conseils d'administration des hôpitaux des sites d'étude. L'essai a été surveillé par l'unité des bonnes pratiques cliniques de Copenhague et le comité indépendant de surveillance de la sécurité des données. Un plan d'analyse statistique de l'étude a été élaboré et soumis au comité de surveillance de la sécurité des données avant le début de la gestion des données et des analyses statistiques. Le consentement éclairé écrit a été recueilli auprès de tous les parents. Outre les autorisations d'essai essentielles des autorités danoises, l'Autorité sanitaire danoise et le Statens Serum Institut, qui surveillent la santé publique, les maladies infectieuses et la vaccination au Danemark, ont été informés de l'essai.

En 2025, 18 mois après la finalisation de l'essai, une copie pseudonymisée des données sera stockée dans Dansk Data Arkiv (https://www.sa.dk/da/brug-arkivet/ddd/) pour que d'autres chercheurs puissent y accéder et les consulter. -utiliser des données.

Des membres du Conseil consultatif sur les vaccins de l'Autorité danoise de la santé, les deux services pédiatriques des sites de recrutement et l'Université de Copenhague étaient représentés au comité directeur de l'essai. Cet essai a été contrôlé par un comité de surveillance de la sécurité des données composé de Gorm Greisen (pédiatrie) et Niels Frimodt-Møller (microbiologie clinique). Le responsable des données Jakob Hjort (Département de médecine clinique, Aarhus) a aidé à structurer et à maintenir la collecte de données dans REDCap. Les infirmières de l'étude Tina Bonita Redhead, Julie Elkjær Møller, Caroline Flemming Bendixen et Anna Wandahl ont aidé à l'inclusion des participants et à la collecte de données.

Contributeurs : LGS a conçu l'essai. LGS et JS ont supervisé le procès. LGS, AJ et ACZ ont planifié les analyses du résultat co-primaire des hospitalisations pour infections. LGS a élaboré les questionnaires de référence. DV, JKS, MM, EHH et ACZ ont planifié, coordonné et participé à la collecte de données sur le site de l'étude et formé et supervisé les infirmières de l'étude. AJ, DV, JKS, MM et ACZ ont nettoyé et validé les données. AJ a analysé les données avec la contribution d'ACZ et de LGS. ACZ a rédigé le manuscrit original avec l'aide d'AJ et de LGS. Tous les auteurs ont révisé de manière critique le manuscrit et approuvé la version finale pour publication, ont eu un accès complet à toutes les données (y compris les rapports statistiques et les tableaux) de l'étude et assument la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données. ACZ et LGS sont garants et attestent que tous les auteurs répertoriés répondent aux critères de paternité.

Financement : Cet essai a été soutenu par Innovation Fund Danemark (VACOP 8089-00019B). L'Innovation Fund Denmark n'a pas été impliqué dans la conception de l'essai, les procédures de recrutement de l'essai ou tout autre aspect de la collecte de données, et il n'a eu aucune influence sur les analyses ou l'interprétation et la présentation des résultats, ni sur la rédaction ou la soumission de l'article.

Intérêts concurrents : Tous les auteurs ont rempli le formulaire de divulgation uniforme de l'ICMJE sur www.icmje.org/disclosure-of-interest/ et déclarent : aucun soutien de l'Innovation Fund Denmark ; aucune relation financière avec une organisation qui pourrait avoir un intérêt dans le travail soumis au cours des trois années précédentes ; aucune autre relation ou activité qui pourrait sembler avoir influencé le travail soumis.

L'auteur principal (ACZ) affirme que le manuscrit est un compte rendu honnête, précis et transparent de l'étude rapportée ; qu'aucun aspect important de l'étude n'a été omis; et que toute divergence par rapport à l'étude initialement prévue (et, le cas échéant, enregistrée) a été expliquée.

Diffusion aux participants et aux communautés de patients et publiques concernées : tous les articles publiés dans le cadre de l'essai seront présentés avec des hyperliens sur le site Web de l'étude, et les familles participantes ont été encouragées à suivre les résultats ici. La diffusion des résultats sur les réseaux sociaux ou dans la presse se fera sur demande.

Provenance et examen par les pairs : non commandé ; examiné par des pairs externes.

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